Oregon, 1851: Die berühmt berüchtigten Sisters Brothers gelten in der Welt der Auftragskil­ler als große Kaliber. Eli (John C. Reilly), der Ältere, und Charlie (Joaquin Phoenix), der Jüngere, der eine ruhig und überlegt, der andere ein kampflustiger Trinker. Nun soll das ungleiche Duo einen gewissen Hermann Warm töten, der ein Wundermittel zum Goldwaschen erfunden hat: Eine Flüssigkeit, die Gold im Wasser sichtbar macht. Dem Chemiker ebenfalls auf den Fersen und den Sisters Brothers einige Tage voraus ist ihr Kontaktmann Jim Morris (Jake Gyllenhaal), der allerdings ganz eigene Ziele verfolgt...

Jacques Audiard („Der Geschmack von Rost und Knochen“) inszeniert einen innovativ, atemberaubend bebilderten Neowestern, nach einer Romanvorlage von Patrick de Witt.